|
ВВЕДЕНИЕ
Туберкулез - хроническое инфекционное заболевание. Возбудитель инфекции, микобактерия туберкулеза Mycobacterium tuberculosis (палочка Коха, бацилла Коха), распространяется воздушно-капельным путем. Первоначально поражает легкие (83-88%), однако инфекции могут быть подвержены и другие органы.
Туберкулез – одно из наиболее опасных инфекционных заболеваний по количеству вызываемых им смертей. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, эта инфекция вызывает 8 миллионов новых случаев заболеваний и убивает более трех миллионов человек в год во всем мире.
Существует две основных проблемы туберкулеза. Первая – это резистентность микобактерий к существующим лекарственным препаратам. Большинство бактерий от лекарств действительно погибает. Но некоторые из них, особенно в тех случаях, когда курс лечения прекращают раньше времени или нарушают график приема лекарств, просто изменяются - мутируют, и дальше производят потомство, уже вполне устойчивое к этим препаратам. Именно поэтому с появлением эффективных лекарственных препаратов проблема туберкулеза не была полностью решена.
Другая проблема в лечении туберкулеза состоит в необходимости осуществления направленного транспорта лекарства в специальные клетки - макрофаги (места персистенции возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis). Применяемые в настоящее время лекарственные препараты имеют низкую проникающую способность через клеточные мембраны. По этой причине обычное лечение туберкулеза, направленное на уничтожение Mycobacterium tuberculosis только в кровотоке, малоэффективно и требует серьезной химиотерапии с использованием чрезвычайно высоких дозировок лекарственных препаратов в течение длительного времени (6-12 месяцев).
Решением первой проблемы является создание новых, принципиально отличных от уже существующих, лекарственных препаратов. Решением второй проблемы может служить адресная доставка лекарственного вещества в макрофаги с помощью полимерного носителя.
Положительно заряженные полимерные носители способствуют проникновению лекарственного вещества через клеточную мембрану (заряженную отрицательно), а также стимулируют поглощение лекарственных веществ макрофагами. Одним из наиболее перспективных полимеров для этой цели является хитозан и его производные, характеризующиеся, хорошей биосовместимостью и биоразлагаемостью. Кроме того полимерные матрицы позволяют обеспечить постепенное выделение лекарственного вещества в организм в малых дозах путем их медленной диффузии, скорость которой можно регулировать, а также позволяют обеспечить солюбилизацию плохо растворимых в воде лекарственных веществ.
Создание носителя для противотуберкулезных препаратов, который бы способствовал постепенному высвобождению лекарственного вещества и проникновению его в клетки макрофагов, является одной из первоочередных задач, наряду с синтезом противотуберкулезных препаратов нового поколения.
Лекарство, активное против резистентных форм микобактерий, синтезировано в ИНЭОС РАН профессором Вележевой В. С. Однако, оно слабо растворимо в воде. Можно полагать, что полимерные носители не только будут способствовать направленному транспорту лекарства, но и повысят его растворимость в воде.
Цель настоящей работы – изучить влияние полимерной матрицы на основе хитозана, во-первых, на растворимость лекарства в водной среде, а во-вторых, на бактериостатическую активность в отношении Mycobacterium tuberculosis.
Глава 1. Литературный обзор
1.1 Противотуберкулезные препараты, используемые в настоящее время
Группа противотуберкулёзных препаратов включает ряд природных и полусинтетических соединений, общим свойством которых является активность в отношении микобактерий туберкулёза. Согласно общепринятой классификации, противотуберкулёзные препараты разделяются на препараты I ряда, так называемые, основные (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин) и II ряда, так называемые, резервные (этионамид, канамицин, капреомицин, рифабутин, парааминосалициловая кислота (ПАСК) и др.) [1, 2].
Такая систематизация обусловлена различиями в их активности и токсичности. Препараты I ряда сочетают высокую активность против Mycobacterium tuberculosis и умеренную токсичность. Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим. Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, II ряда - при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов.
а) б)
Рис.1. а) Рифампицин б) Изониа
|
|
Список литературы
1. Paramasivan C.N. «Newer antimycobacterial drugs and their role in the treatment of tuberculosis patients». Ind. J. Tub., 1994, v. 41, № 7, pp. 7-16.
2. Ballell L., Field R. A., Duncan K., Young R. J. «New small-molecule synthetic antimycobacterials». Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, v. 49, № 6, pp. 2153–2163.
3. Soolingen D. V. «Molecular epidemiology of tuberculosis and other mycobacterial infections: main methodologies and achievements». Journal of Internal Medicine, 2001, № 249, pp. 1-26.
4. Штильман М. И. «Полимеры в биологически активных системах». Соросовский образовательный журнал, 1998, № 5, стр. 48-53.
5. Philippova O. E., Volkov E. V., Sitnikova N. L., Khokhlov A. R. «Two types of hydrophobic aggregates in aqueous solutions of chitosan and its hydrophobic derivative». Biomacromolecules, 2001, № 2, pp. 483-490.
6. Schatz C., Viton C., Delair T., Pichot C., Domard A. «Typical physicochemical behaviors of chitosan in aqueous solution». Biomacromolecules, 2003, № 4, pp. 641-648.
7. Pandey R., Khuller G. K. «Antitubercular inhaled therapy: opportunities, progressand challenges». Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2005, v. 55, pp. 430–435.
8. Sinha V.R., Singla A.K., Wadhawan S., Kaushik R., Kumria R., Bansal K., Dhawan S. «Chitosan microspheres as a potential carrier for drugs». International Journal of Pharmaceutics, 2004, № 274, pp. 1–33.
9. Sharma S., Khuller G. K., Garg S. K. «Alginate-based oral drug delivery system for tuberculosis: pharmacokinetics and therapeutic effects». Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003, v. 51, pp. 931–938.
10. Majeti N. V., Kumar R. «Nano and microparticles as controlled drug delivery devices». Pharm Pharmaceut Sci., 2000, v. 3, № 2, pp. 234-258.
11. Hyunmin Y., Wu L.-Q., Bentley W. E., Ghodssi R., Rubloff G. W., Culver J. N., Payne G. F. «Biofabrication with Chitosan». Biomacromolecules, 2005, v. 6, № 6, pp. 2881-2894.
12. Gardella J. A. «Surface chemistry of biodegradable polymers for drug delivery systems». Chem. Rev., 2005, № 105, pp. 4205-4232.
13. Liu C.-G., Desai H., Chen X.-G., Park H.-J. «Preparation and characterization of nanoparticles containing trypsin based on hydrophobically modified chitosan». J. Agric. Food Chem., 2005, № 53, pp. 1728-1733.
14. Jawahar M.S. «Current trends in chemotherapy of tuberculosis». Indian J. Med. Res. 2004, № 120, pp. 398-417.
15. Pandey R., Khuller G. K. « Chemotherapeutic potential of alginate–chitosan microspheres as anti-tubercular drug carriers». Journal of Antimicrobial Chemotherap, 2004.
16. Барсуков Л. И. «Липосомы». Соросовский образовательный журнал 1998, № 10, стр. 2-9.
17. Nikonenko B. V., Samala R., Einck L., Nacy C. A. «Rapid, simple in vivo screen for new drugs active against Mycobacterium tuberculosis». Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004, v. 48, № 12, pp. 4550–4555.
18. Potemkin I. I., Andreenko S. A., Khokhlov A. R. «Associating polyelectrolyte solutions: Normal and anomalous reversible gelation». J. Chem. Phys., 2001, v. 115, № 10, pp. 4862-4872.
19. Potemkin I. I., Vasilevskaya V. V., Khokhlov A. R. «Associating polyelectrolytes: Finite size cluster stabilization versus physical gel formation». J. Chem. Phys. 1999, v. 111, № 6, pp. 2809-2917.
|
На уровень вверх
Купить